Time average proteinuria と 腎予後

初期の蛋白尿の程度と腎予後に関して、蛋白尿が多いと予後が悪い症例が増える傾向にありますが、初期に蛋白尿が多くてもその後に蛋白尿が減少した症例の予後は良好であり、反対に初期に蛋白尿が少なくても、その後に蛋白尿が増加、持続した症例は予後が不良となります。

 

つまり、IgA腎症の予後は経過中の蛋白尿が強く規定していることになります。
IgA腎症ガイドラインでも、下記の記述がなされています。

  • 経過中の蛋白尿 や血圧は 初診時または診断時の 尿蛋白量,血圧,腎機能障害の程度および組織学的障害度よりも 腎生存率とより強く関連することが明 らかとなってきている. 」

 

 

 

従来より経過中の蛋白尿が多いIgA腎症の予後が悪いことは知られていましたが、2007年にReichらが、経過中の蛋白尿の平均 Time average proteinuria (TA-P) が腎予後を強く規定することを報告し、その後、複数の論文でその事実が確認されています。

 

 

主要な論文として、上記Richeらの論文と、2012年のLeらの論文のデータを紹介いたします。

 

 

GFRの低下率(ml/min/year/1.73m2)から見た場合、

 

Richeらのの報告(J Am Soc Nephrol 18: 3177–3183, 2007)では (注 原著では/mo)

 

             TA -P 1.0 以下    - 0.36 ± 5.52
          TA-P 1.0〜2.0             - 3.91   ±   6.36

             TA-P 2.0〜3.0             - 6.19   ±   7.92

      TA-P 3.0~                  - 8.62   ±    7.32

 

 

Leらの報告(Nephrol Dial Transplant (2012) 27: 1479–1485 では

                                            median (range)

 

             TA-P  <0.5                -0.4   (-3.0 to 2.1)

             TA-P 0.5~1.0            -2.0  (-4.0 to 0.25)

             TA-P >1.0                 -4.4  (-7.4 to 0.25)

 

 

GFRの低下率は健常人でも -0.3 ml/min/year/1.73m2 程度です。

TA-Pが 0.5 以下であれば、腎機能の悪化していく症例は例外的と考えてよさそうです。

 

 

末期腎不全に至る相対リスクは

 

Reichら

                                           (Hazard 􏰅95% CI􏰆)   

              TA -P 1.0 以下     1
          TA-P 1.0〜2.0             3.48 (1.8 to 6.7) 
             TA-P 2.0〜3.0             5.17 (2.6 to 10.0) 
      TA-P 3.0~                  9.89 (5.3 to 18.4)

 

Leら

 

      TA-P  <1          1              

             TA-P >1.0         14

 

  血圧 生検時eGFRで補正後

      TA-P  <1          1              

             TA-P >1.0         9.4

 

 

LeらのデータにはTAP 0.5以下と比べ、TAP 0.5~1.0 は、緩やかながら腎機能が進行性に悪化していくリスクが高いという重要な情報があります.

TAP0.5~1.0では、10年で末期腎不全に進行するリスクは極めて低いものの、GFRが徐々に低下、20年後にはCKD stageが進行してしまう可能性が高いとことになります。

 

 

Reichのデータでは1gを超えたレベルの蛋白尿でも、蛋白尿が多ければ多いほど、予後が悪いことが示されています。

同様の報告は他にもありり、FIG にまとめました。

1gを超えたレベルも 1g → 2g → 3gと尿蛋白が多ければ多いほど、腎機能の低下が早くなります。

 見方を変えると、3gの尿蛋白が1g に減少すれば、末期腎不全への進行を先送りにできることになります。

 

 

TAP2 .jpg

 

 

 

 

TA-P 1.jpg

 

 

 

 

 

検尿異常の指摘を受けた段階では、その後の蛋白尿がどのように経過するかは不明です。

Leらは、初期の尿蛋白の程度ごとに、その後、Time average proteinuriaが結果としてどうなったか、という重要なデータを報告しており、下記リンクをご参照ください。

 

    〜IgA腎症 初期蛋白尿の程度ごとの Time average proteinuria  ➡️

 

 

  

IgA腎症 における TIme average proteinuria  と予後の関連は多数の報告があります。
網羅的ではありませんが文献をリストアップしてみました。

 

1) Reich HN, Troyanov S, Scholey JW, Cattran DC; Toronto Glomerulonephritis Registry. Remission of proteinuria improves prognosis in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2007 Dec;18(12):3177-83. doi: 10.1681/ASN.2007050526. Epub 2007 Oct 31. PMID: 17978307.

2) Pozzi C, Andrulli S, Pani A, Scaini P, Del Vecchio L, Fogazzi G, Vogt B, De Cristofaro V, Allegri L, Cirami L, Procaccini AD, Locatelli F. Addition of azathioprine to corticosteroids does not benefit patients with IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2010 Oct;21(10):1783-90. doi: 10.1681/ASN.2010010117. Epub 2010 Jul 15. PMID: 20634300; PMCID: PMC3013548.

3) Berthoux F, Mohey H, Laurent B, Mariat C, Afiani A, Thibaudin L. Predicting the risk for dialysis or death in IgA nephropathy. J Am Soc Nephrol. 2011 Apr;22(4):752-61. doi: 10.1681/ASN.2010040355. Epub 2011 Jan 21. PMID: 21258035; PMCID: PMC3065230.

4) Camilla R, Suzuki H, Daprà V, Loiacono E, Peruzzi L, Amore A, Ghiggeri GM, Mazzucco G, Scolari F, Gharavi AG, Appel GB, Troyanov S, Novak J, Julian BA, Coppo R. Oxidative stress and galactose-deficient IgA1 as markers of progression in IgA nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2011 Aug;6(8):1903-11. doi: 10.2215/CJN.11571210. Epub 2011 Jul 22. PMID: 21784819; PMCID: PMC3156425.

5) Le W, Liang S, Hu Y, Deng K, Bao H, Zeng C, Liu Z. Long-term renal survival and related risk factors in patients with IgA nephropathy: results from a cohort of 1155 cases in a Chinese adult population. Nephrol Dial Transplant. 2012 Apr;27(4):1479-85. doi: 10.1093/ndt/gfr527. Epub 2011 Sep 29. PMID: 21965586.

6) Pozzi C, Ferrario F, Visciano B, Del Vecchio L. Corticosteroids in patients with IgA nephropathy and severe chronic renal damage. Case Rep Nephrol. 2012;2012:180691. doi: 10.1155/2012/180691. Epub 2012 Oct 10. PMID: 24533200; PMCID: PMC3914212.

7) Zhou J, Chen Y, Liu Y, Shi S, Wang S, Li X, Zhang H, Wang H. Urinary uromodulin excretion predicts progression of chronic kidney disease resulting from IgA nephropathy. PLoS One. 2013 Aug 22;8(8):e71023. doi: 10.1371/journal.pone.0071023. PMID: 23990922; PMCID: PMC3750049.

8) Coppo R, Troyanov S, Bellur S, Cattran D, Cook HT, Feehally J, Roberts IS, Morando L, Camilla R, Tesar V, Lunberg S, Gesualdo L, Emma F, Rollino C, Amore A, Praga M, Feriozzi S, Segoloni G, Pani A, Cancarini G, Durlik M, Moggia E, Mazzucco G, Giannakakis C, Honsova E, Sundelin BB, Di Palma AM, Ferrario F, Gutierrez E, Asunis AM, Barratt J, Tardanico R, Perkowska-Ptasinska A; VALIGA study of the ERA-EDTA Immunonephrology Working Group. Validation of the Oxford classification of IgA nephropathy in cohorts with different presentations and treatments. Kidney Int. 2014 Oct;86(4):828-36. doi: 10.1038/ki.2014.63. Epub 2014 Apr 2. PMID: 24694989; PMCID: PMC4184028.

9) Nam KH, Kie JH, Lee MJ, Chang TI, Kang EW, Kim DW, Lim BJ, Park JT, Kwon YE, Kim YL, Park KS, An SY, Oh HJ, Yoo TH, Kang SW, Choi KH, Jeong HJ, Han DS, Han SH. Optimal proteinuria target for renoprotection in patients with IgA nephropathy. PLoS One. 2014 Jul 8;9(7):e101935. doi: 10.1371/journal.pone.0101935. PMID: 25003873; PMCID: PMC4086982.

10) Ni Z, Yuan Y, Wang Q, Cao L, Che X, Zhang M, Xie Y, Qi C, Mou S. Time-averaged albumin predicts the long-term prognosis of IgA nephropathy patients who achieved remission. J Transl Med. 2014 Jul 10;12:194. doi: 10.1186/1479-5876-12-194. PMID: 25011573; PMCID: PMC4099496.

11) Li X, Liu Y, Lv J, Shi S, Liu L, Chen Y, Zhang H. Progression of IgA nephropathy under current therapy regimen in a Chinese population. Clin J Am Soc Nephrol. 2014 Mar;9(3):484-9. doi: 10.2215/CJN.01990213. Epub 2014 Jan 9. PMID: 24408121; PMCID: PMC3944752.

12) Tesar V, Troyanov S, Bellur S, Verhave JC, Cook HT, Feehally J, Roberts IS, Cattran D, Coppo R; 
VALIGA study of the ERA-EDTA Immunonephrology Working Group. Corticosteroids in IgA Nephropathy: A Retrospective Analysis from the VALIGA Study. J Am Soc Nephrol. 2015 Sep;26(9):2248-58. doi: 10.1681/ASN.2014070697. Epub 2015 Feb 12. PMID: 25677392; PMCID: PMC4552116.

13) Barbour SJ, Cattran DC, Espino-Hernandez G, Hladunewich MA, Reich HN. Identifying the ideal metric of proteinuria as a predictor of renal outcome in idiopathic glomerulonephritis. Kidney Int. 2015 Dec;88(6):1392-1401. doi: 10.1038/ki.2015.241. Epub 2015 Aug 19. PMID: 26287314.

14) Yuan Y, Wang Q, Ni Z, Che X, Cao L, Shao X, Zhang M, Xie Y, Qi C, Zhou W, Tian L, Mou S. Long-term kidney survival analyses in IgA nephropathy patients under steroids therapy: a case control study. J Transl Med. 2015 Jun 6;13:186. doi: 10.1186/s12967-015-0549-2. PMID: 26048044; PMCID: PMC4467637.

15) Sarcina C, Tinelli C, Ferrario F, Pani A, De Silvestri A, Scaini P, Del Vecchio L, Alberghini E, Buzzi L, Baragetti I, Pozzi C. Changes in Proteinuria and Side Effects of Corticosteroids Alone or in Combination with Azathioprine at Different Stages of IgA Nephropathy. Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Jun 6;11(6):973-81. doi: 10.2215/CJN.02300215. Epub 2016 Apr 29. Erratum in: Clin J Am Soc Nephrol. 2016 Sep 7;11(9):1721. PMID: 27129712; PMCID: PMC4891742.

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18) Sarcina C, Tinelli C, Ferrario F, Visciano B, Pani A, De Silvestri A, De Simone I, Del Vecchio L, Terraneo V, Furiani S, Santagostino G, Corghi E, Pozzi C. Corticosteroid Treatment Influences TA-Proteinuria and Renal Survival in IgA Nephropathy. PLoS One. 2016 Jul 14;11(7):e0158584. doi: 10.1371/journal.pone.0158584. PMID: 27416024; PMCID: PMC4945016.

19) Lv J, Zhang H, Wong MG, Jardine MJ, Hladunewich M, Jha V, Monaghan H, Zhao M, Barbour S, Reich H, Cattran D, Glassock R, Levin A, Wheeler D, Woodward M, Billot L, Chan TM, Liu ZH, Johnson DW, Cass A, Feehally J, Floege J, Remuzzi G, Wu Y, Agarwal R, Wang HY, Perkovic V; TESTING Study Group. Effect of Oral Methylprednisolone on Clinical Outcomes in Patients With IgA Nephropathy: The TESTING Randomized Clinical Trial. JAMA. 2017 Aug 1;318(5):432-442. doi: 10.1001/jama.2017.9362. PMID: 28763548; PMCID: PMC5817603.

20) Kee YK, Yoon CY, Kim SJ, Moon SJ, Kim CH, Park JT, Lim BJ, Chang TI, Kang EW, Kie JH, Yoo TH, Jeong HJ, Kang SW, Han SH. Determination of the optimal target level of proteinuria in the management of patients with glomerular diseases by using different definitions of proteinuria. Medicine (Baltimore). 2017 Nov;96(44):e8154. doi: 10.1097/MD.0000000000008154. PMID: 29095250; PMCID: PMC5682769.